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全球首个脑再生时空图谱上了《科学》封面:有助理解和干预脑损伤

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·中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心研究员李澄宇表示,应该说,这是整个神经元损伤再生领域一个非常重要的里程碑式的进展。对我们未来研发新型的干预手段去治疗脑损伤有非常重要的意义。

·美国哥伦比亚大学的助理教授Maria Antonietta Tosches点评称,这篇论文证明了有着前所未有的空间与单细胞分辨率的时空组学技术,能够开启脑再生等生物学问题的新视角。

《科学》期刊封面。墨西哥钝口螈,又被称为“六角恐龙”,拥有强大的再生能力。

对再生医学来说,细胞与器官的再生是个至关重要的话题。这意味着瘫痪者是否能重新站起来,肝病患者或心衰患者能否重获健康。

但神经细胞甚至缺损的器官,甚至大脑,都能再生吗?该如何实现?

半年实现大满贯

9月2日,华大生命科学研究院、广东省人民医院、武汉大学等合作完成的首个蝾螈脑再生时空图谱以背靠背封面文章的形式,在线发表于国际顶级学术期刊《科学》(Science)。这也是全球首个脑再生时空图谱。

奥地利分子病理研究所的资深科学家Elly Tanaka表示,对神经再生感兴趣的人来说,这项研究很重要。它的研究结果显示,在成功的器官再生过程中,不仅神经干细胞会对损伤做出反应,甚至周围的神经元也会做出反应来创造一个重要的微环境。该研究成果为那些想要在其他脊椎动物甚至是人类诱导身体中再生的研究人员提供了灵感。

至此,短短半年内,华大的时空组学与单细胞技术相关成果已连续四次在《细胞》(Cell)、《自然》(Nature)和《科学》(Science)三大顶级期刊发表,实现了大满贯。

5个月前,4月13日,深圳华大生命科学研究院在国际学术期刊《自然》(Nature)上在线发表论文,基于单细胞建库和测序分析,报道了猕猴全身器官细胞图谱。这也是全球首个非人灵长类动物全细胞图谱。

4个月前,利用时空组学技术Stereo-seq,5月4日,深圳华大生命科学研究院等研究团队联合发布了全球首批生命时空图谱。小鼠胚胎发育的时空图谱相关论文在线发表在《细胞》(Cell)期刊上,斑马鱼、果蝇、拟南芥时空图谱相关成果在《细胞》子刊《发育细胞》在线发表。

在前述最新发表在《科学》的论文中,研究团队基于华大时空组学Stereo-seq技术,系统解析并比较了蝾螈脑发育和再生过程,找到了蝾螈脑再生过程中的关键神经干细胞亚群,描绘了此类干细胞亚群重构损伤神经元的过程,为神经系统的再生医学研究和治疗提供新的方向。

Stereo-seq技术被称为“超广角百亿像素生命照相机”,它能够同时“拍到”组织里每个细胞的基因信息和空间位置。秘密都在它的芯片里。

Stereo-seq技术所使用的芯片,是基于DNBSEQ测序技术研制的具有空间位置信息的、阵列式排布的DNA纳米球空间捕获芯片。该芯片可以实现超高精度和超大视野的生命分子成像,其分辨率可达500纳米。

全球首个脑再生时空图谱论文9月2日在线发表在学术期刊《科学》(Science)上。

追踪“六角恐龙”脑再生的秘密:细胞谱系变化的空间轨迹

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前述最新研究论文的研究对象是一种蝾螈——墨西哥钝口螈,又被称为“六角恐龙”,外形独特、可爱。

墨西哥钝口螈拥有强大的器官再生能力:不仅能够再生四肢、尾巴、眼睛、皮肤以及肝脏等器官,甚至还可以再生大脑。

它能给人们带来什么启示?

论文的共同通讯作者、杭州华大生命科学研究院顾颖博士表示,蝾螈的基因编码序列与人类极其相似,且与哺乳动物脑结构具有较高的相似度。因此,研究蝾螈脑再生的启动机制,发现其中的关键基因,或将为人类神经系统损伤或退行性疾病的修复提供重要指导。

相较于过去的显微镜、测序技术,时空组学技术能同时观察到细胞形态和组织形态,并且能在分子层面对基因转录组进行全面检测,实现了从高精度结构的角度去理解细胞功能。“因此,我们利用时空组学技术在研究墨西哥钝口螈脑再生的过程中,实现了对大脑损伤再生中,损伤位置附近真正参与再生的关键干细胞动态变化的原位观察和分析。”文章通讯作者、广东省人民医院教授费继锋说。

论文的第一作者、杭州华大生命科学研究院魏小雨博士介绍说,本研究在时空单细胞分辨率上,解析蝾螈脑再生这一过程的重要细胞类型,并追踪其细胞谱系变化的空间轨迹,主要基于Stereo-seq技术进行,其达到了纳米级亚细胞分辨率,而且蝾螈细胞体积大。

“蝾螈脑发育及再生时空细胞图谱的构建,对于我们理解脑再生这一重要的生命过程、两栖类动物脑结构以及大脑结构的演化具有重要意义,为我们寻找有效的临床治疗方法,促进人类组织器官自我修复与再生提供了新的方向,也为物种进化研究提供了宝贵的数据资源。”论文的共同通讯作者、华大生命科学研究院院长徐讯表示,“未来,我们还将通过时空多组学技术去探究更多器官、更多物种的发育和再生过程,找到再生过程中的关键调控机制,助力人类再生医学的发展。”

该研究由华大生命科学研究院与广东省人民医院费继锋团队深度合作,联合华南师范大学、武汉大学、中国科学院大学生命科学学院、深圳湾实验室、美国Whitehead生物医学研究所、丹麦哥本哈根大学等来自中国、美国、丹麦3个国家的多家单位共同合作完成。

为了研究蝾螈脑损伤后再生过程,研究团队对蝾螈脑的皮层区域进行机械损伤手术,并对再生的7个时间点(损伤后第2、5、10、15、20、30及60天)的大脑样本进行分析。时空数据结果显示,伤口区域在损伤早期就出现了新的神经干细胞亚群。

通过对比,科研人员发现,蝾螈脑发育和再生过程的神经元形成过程高度相似,提示脑损伤可能诱导了蝾螈神经干细胞逆向转化,重回“年幼”期,启动再生过程。

此外,研究团队构建了蝾螈脑6个重要发育时期的时空图谱,展示了各类神经元的分子特征以及空间分布动态变化,并发现蝾螈脑从青少年时期就开始特化出具有空间区域特征的神经干细胞亚型。

蝾螈端脑的发育和再生。

新技术前所未有的分辨率带来新视角,帮助理解脑部损伤和再生

针对这一最新发表的研究成果,主要从事组织器官再生的机制研究的中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员曾安表示,这是一个非常重要的工作。首先,它充分地利用了时空组学的大视场和高分辨率优势,开发了相应的算法,获得了全视场的再生过程中的细胞谱系和时空动态变化。这种技术对其他组织器官再生或再生模型研究有重要的借鉴意义。

曾安表示,其次该研究也发现,在蝾螈端脑再生过程中,存在应激性神经祖细胞类型。它揭示了蝾螈端脑大面积损伤之后伤口愈合及组织重建过程中的细胞来源。这对我们理解脑部损伤以及高等生物脑部再生有重要的意义。

中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心研究员李澄宇表示,应该说这是整个神经元损伤再生领域一个非常重要的里程碑式的进展。该工作为未来我们在哺乳动物尤其是在灵长类上实现脑损伤的修复指明了非常重要的方向,对我们未来研发新型的干预手段去治疗脑损伤有非常重要的意义。

美国哥伦比亚大学的助理教授Maria Antonietta Tosches点评称,华大发明了一项新技术——时空组学技术。这篇论文证明了有着前所未有的空间与单细胞分辨率的时空组学技术,能够开启脑再生等生物学问题的新视角。同时,这篇论文也证实了,这项新技术可用于任何物种和任何器官,也能引领在脑发育、脑进化或更广泛的发育、进化、神经科学、再生等生物学领域内的新发现。

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